La institución fue fundada en el año 1973 y cuenta con un legado histórico de trascendencia nacional, cuyo punto de emergencia se remonta al año 1939 con la creación de la Universidad Nacional de Cuyo y con la incorporación de la Escuela Normal Juan Pascual Pringles a su dependencia.
La Universidad Nacional de San Luis fue creada ante la necesidad de contar con estudios superiores en la Provincia, tomando como referencia la fuerte tradición normalista de la ciudad.
Su creación se inscribe en una estrategia global tendiente a la desarticulación de las grandes universidades. Tal decisión dio apertura a una nueva etapa en la vida universitaria e implicó que la antigua Universidad Nacional de Cuyo fuese dividida en tres (3) centros: Mendoza, San Juan y San Luis. Pero a pesar de esta división las universidades firman un Convenio de Hermandad dado por su origen histórico común y acuerdan los tres Rectores constituir una “Comisión Regional Interuniversitaria”.
Para la construcción de un verdadero proyecto de Universidad, el Prof. Mauricio López, primer rector de la Institución, llevó adelante una amplia convocatoria abierta a toda la comunidad universitaria y que contó principalmente con una fuerte participación estudiantil. Para el acontecimiento de la creación de la UNSL fueron necesarias unas condiciones de posibilidad histórica como las que comenzaron a gestarse desde mediados de los años 70 cuando todavía se dependía académica y administrativamente de la UNCuyo.
En julio de 1973 Mauricio López sostuvo que al crearse la Universidad Nacional de San Luis, la provincia recibió la consigna respuesta al esfuerzo de sus propios hijos y añadió que al hacerse cargo de esta Institución se convirtió automáticamente en instrumento para hacer efectiva aquella respuesta. «No participar es automarginarse, no querer ser parte de la realidad argentina, no asumir su propia responsabilidad en la reconstrucción nacional” dijo.
A 45 años de su creación (1973-2018) la Universidad continúa marcando su camino siendo parte de un proceso de crecimiento y un motor del desarrollo nacional.